诺奖遇上干细胞，iPSC-MSC外泌体miRNA抑制细胞衰老改善药源性心肌病

作为干细胞研究中的明星，IPSC多能诱导干细胞和MSC间充质干细胞，近年来为不同领域的研究者们提供了丰富的科研idea。这两种干细胞的“履历”大不相同，却又因为IPSC特殊的分化性质相遇，殊途同归。

DOX多柔比星作为一种广泛使用的肿瘤化疗药，在考察药效的同时，DOX的心脏毒性正受到人们的重视。大量临床数据表明，DOX通过诱导心肌细胞损伤引发药源性心肌病。

今年5月，发表在Journal of Nanobiotechnology上的题目为：Exosomal miR-9-5p derived from iPSC-MSCs ameliorates doxorubicin-induced cardiomyopathy by inhibiting cardiomyocyte senescence的文章，聚焦于如何通过IPSC-MSC外泌体携带miRNA治疗DOX药源性心肌病。

IPSC与MSC都可来源于自体，通过细胞重编程或者组织直接分离的形式获得。二者均具有多能分化及免疫调节的功能，并且对自体免疫排斥的可能性极小，能够最大程度减小身体机能差的肿瘤患者的用药风险。

首先研究者对骨髓间充质干细胞来源的外泌体BMSCs-exo和多能诱导间充质干细胞来源的外泌体IPSC-MSCs-exo进行表征和细胞示踪。该结果显示这两种外泌体在形态、结构和表面标志物方面差异不大。

在动物实验方面，DOX诱导药源性心肌病的小鼠被给于两种来源的外泌体进行治疗。心脏超声显示，两种来源的外泌体均能提升射血分数和缩短分数，且IPSC-MSCs-exo效果更显著。病理结果显示，治疗后心肌组织空泡化和纤维化均显著改善。

接下来研究者考察了治疗前后心肌细胞衰老和线粒体动力学的变化。WB及荧光结果显示，治疗后细胞衰老标志物p16/p21显著减少。透射电镜和WB结果显示，DOX损伤导致线粒体分裂融合稳态被打破，而IPSC-MSC-exo治疗后线粒体分裂显著下降，减轻线粒体碎片化的病理现象。

研究者进一步对两种干细胞来源外泌体的内容物差异进行外泌体miRNA测序，结果显示miR-9-5p在IPSC-MSC-exo中特异性高度富集。并验证了敲除miR-9-5p后的exo细胞学功能显著降低。

研究者通过数据库预测得到VPO1血管过氧化物酶1是miR-9-5p的潜在靶点。既往研究表明VPO1通过调节ERK1通路在心血管疾病中发挥重要作用。文章中对猜想进行验证，结果证明iPSC-MSC-exo中的外泌体miR-9-5p通过抑制VPO1/ERK信号通路进而抑制心肌细胞的衰老与线粒体的碎片化。