尊龙凯时·中国官方网站尊龙凯时

中枢神经系统是我们身体的“指挥官”，功能重要，能量消耗巨大，但自身比较脆弱，也没有能量物质储存。因此，我们全身25%的血液都供给我们的脑，然而供养的同时，血液中也存在大量的有害物质可能伤害脑。这时，血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）构筑了脑抵御外来伤害性物质的前面防线。

血脑屏障介于血液和脑组织之间，由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、基膜、周细胞以及星形胶质细胞构成，能够选择性地透过中枢神经系统需要的成分，阻碍有害成分。

血脑屏障是中枢神经系统一道重要的物理屏障，保障神经系统正常功能的作用。但是当脑生病的时候，血脑屏障反而成了疾病的保护伞：对于大量中枢神经系统疾病，绝大部分药物都会被血脑屏障无情的拒之门外。因此，迫切需要有效突破血脑屏障的药物递送策略。

来自加州理工学院Viviana Gradinaru团队开展攻关，基于AAV定向进化技术，开发了一种新型AAV血清型--AAV.CAP-B10，该载体在小鼠模型中以1x1011vg病毒颗粒的用量下实现静脉注射、全脑表达、靶向神经元，同时不会在肝脏富集，避免了可能引起的肝毒性等副作用，为脑部疾病给予了一种更安全、更有效的递送载体。此外，这种新型AAV血清型还在非人灵长类动物狨猴模型中得到了验证，为神经系统疾病的基因疗法给予了更高效的药物载体。

早在2017年，该团队与Benjamin E Deverman团队开展合作，构建了AAV-PHP.eB血清型病毒，它能够通过静脉注射高效穿越血脑屏障，实现全脑表达的目的，但同时也会在肝脏富集。

而全新的AAV.CAP-B10血清型病毒，通过静脉注射，对中枢神经系统具有高度特异性，靶向神经元。该研究团队对比了三种不同的AAV血清型通过静脉注射在各组织器官中的递送效率（pAAV-CAG-NLS-GFP，1x1011vg，3周切片），结果发现，AAV.CAP-B10表现出对中枢神经系统具有高度特异性和肝脏的低靶向性；同时，脊髓中，AAV.CAP-B10的递送效率比AAV-PHP.eB弱约40%，但比AAV9高约16倍。

病毒载体除了在基础研究领域促进我们对脑的认知，其还是较佳的基因治疗药物载体。2017年12月和2019年5月，FDA分别批准了来自Spark Therapeutics的基因治疗药物Luxtunra（Voretigene Neparvovec-rzyl）和来自Novartis的基因治疗药物Zolgensma（Onasemnogene Abeparvovec-xioi）上市。其中Luxtunra以AAV2为载体，通过视网膜下腔注射的方式将功能性RPE65基因递送至患者的视网膜色素上皮细胞中，促使功能性RPE65酶的表达，从而恢复患者正常的视觉循环。治疗双等位RPE65基因突变相关的视网膜营养不良。Zolgensma则以AAV9为载体，通过静脉注射的给药形式，将功能性SMN1基因递送至患者体内，促使SMN蛋白的表达，从而恢复受损的运动神经元，用于治疗脊髓性肌肉萎缩。

非人灵长类动物（Non-human Primate, NHP）的大脑组织和结构与人脑非常相似，是脑科学研究很好的模型，近年来，随着病毒载体的不断发展，其已成为NHP脑研究不可或缺的关键基因递送工具。

该研究团队通过狨猴静脉注射对比了AAV9、AAV-PHP.eB 、AAV.CAP-B10三种不同血清型病毒在NHP中枢神经系统中的传导效率（7x1013vg/kg），发现AAV.CAP-B10表现出与小鼠类似的性质，对中枢神经系统具有高度特异性和肝脏的低靶向性，且靶向神经元。

这些研究结果提示了AAV.CAP-B10新型血清型能够实现在小鼠和NHP模型中静脉注射、全脑高表达、靶向神经元，同时不会在肝脏富集，为脑部疾病给予了一种更安全、更有效的递送载体。也为神经系统疾病的基因治疗给予了更高效的药物载体。