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高效转导   精准靶向肺脏    AT2亲嗜性

AAV-LungM3

下一代基因递送载体

呼吸系统疾病是危害全世界人民健康的常见疾病之一，主要病变在气管、支气管、肺部及胸腔，其中不乏由基因突变导致的肺部疾病，如单基因遗传性肺病：家族性肺纤维化（FPF）、囊性纤维化（CF）、先天性肺泡蛋白沉积症（CAP）、遗传性肺动脉高压（HPAH）、原发性纤毛运动障碍（PCD）和Alpha抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）等；多基因遗传性肺病：哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等，这些疾病的遗传机制已经被深入研究，但仍然缺乏有效的治疗方案，导致病情进一步恶化引发呼吸系统损伤，甚至是死亡。

近年来基因疗法快速发展，在治疗一些遗传性疾病方面展现出非凡的潜力。重组腺相关病毒载体（recombinant Adeno-associated virus, rAAV）是表达基因序列的理想载体，具有血清型种类多样、免疫原性低、长期稳定表达基因、宿主范围广等优势，在基因功能研究和基因治疗递送载体中占据主导地位。然而现有的AAV载体对于肺脏的转导效率及精准靶向有待提高。

最近，玮美基因自主创建的AAVmeta载体开发平台，开发了一种具有自主知识产权的新型AAV递送载体--AAV-LungM3，该血清型在小鼠模型中以低剂量的病毒颗粒实现气管注射高效转导肺脏、精准靶向肺泡II型上皮细胞（alveolar typeII, ATII），为研究肺部疾病提供了一种更安全、更有效的递送载体。

与传统AAV载体相比，AAV-LungM3具有三大优势破解肺部基因递送难题！

三大优势

优势一：低病毒量，高效转导肺脏

通过气管注射对比了AAV-LungM3与目前常用作肺部基因递送的AAV6、AAV6.2ff、AAV9，四种不同血清型AAV载体在小鼠肺部的转导效率，发现AAV-LungM3表现出对肺部高效转导性，且通过气管注射可以更均匀转导肺组织。

AAV不同血清型气管内注射肺部基因递送转导效率比较（低剂量，2.5E+10vg）

AAV不同血清型气管内注射肺部基因递送转导效率比较（高剂量，5E+10vg）

AAV-LungM3气管内注射感染肺部扫片结果

优势二：特异性靶向肺部

肝毒性一直是悬在基因疗法头上的达摩克利斯之剑，气管注射的方式虽然能在一定程度上降低AAV病毒颗粒在肝脏富集，但AAV亦可通过肺毛细血管入血液进入到肝脏，而AAV-LungM3对于肺脏具有高度特异性，基本不会在肝脏中滞留，且由于AAV-LungM3的低剂量转导，进一步有效克服了肝毒性问题。

AAV不同血清型气管内注射感染肝脏结果

优势三：对于AT2具有细胞亲嗜性

肺泡Ⅱ型上皮细胞（alveolar typeII，ATII）是肺泡上皮细胞的重要组成部分，体积小，呈立方体形。ATII具有合成和分泌表面活性物质、参与免疫反应以及转分化等多种功能，是肺泡中的干细胞，既可以自我更新又可以分化为AT I，在肺发育和损伤修复过程中具有重要作用。研究对比发现，AAV-LungM3表现出对于ATII的细胞亲嗜性，直接靶向ATII，几乎不感染ATI，同时对于支气管上皮细胞也有感染。

AAV-LungM3气管注射靶向ATII
 

AAV-LungM3气管注射Sftpc-Cre^ERT2;R26^RtdTomato鼠靶向ATII

AAV-LungM3气管注射基本不靶向ATI

AAV-LungM3气管注射基本不靶向肺内皮细胞
 

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